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听单忠艳浮现谈背后的故事
2024 CDS大会上，中国医科大学附属第一病院的单忠艳浮现主握《甲状腺眼病调养新进展》专题会，引起参会的内分泌大家们鄙俗柔和。其中，信达生物行将上市的替妥尤单抗打针液吸睛无数，四肢内分泌医新手中调养甲状腺眼病的有劲“火器”，有望开启中国甲状腺眼病调养的新纪元。医学界特邀单忠艳浮现，在CDS现场独家共享国产替妥尤单抗研发之路以及调养甲状腺眼病的背后故事。
甲状腺眼病是与甲状腺疾病（主如若Graves病）密切干系的一种器官特异本身免疫性疾病[1]，其发生率占Graves病的25%~40%，总的患病率为0.09%~0.3%[2]。甲状腺眼病临床阐扬存眼睑迂腐、眼球隆起、眼球行径防碍，斜睨，涌现性角膜病变和视精神病变等，患者时时嗅觉眼睛胀痛、眼睑红肿，畏光啼哭，宗旨下落，复视（看东西重影），对患者的面目和生涯质地带来严重影响，以致带来工作，婚配，热诚情状的改变。
甲状腺眼病病理特征所以眼球后及眶周组织浸润性病变为主。这种病变包括眼眶成纤维细胞（OF）、脂肪细胞增多，大批淋巴细胞浸润，糖胺聚糖，尤其透明质酸合成增多，后期会出现纤维化，进而导致水肿和眼眶容积增多，眼球隆起以及相应的眼眶炎症阐扬、视神经的压迫症状[3]。
从发病机制来看，胰岛素样滋长因子1受体（IGF-1R）起到关节的致病作用。IGF-1R抒发在甲状腺眼病患者的眼眶成纤维细胞、B细胞和T细胞，并和促甲状腺激素受体（TSHR）变成IGF-1R/TSHR后通路串扰。如果激活这个通路，就会刺激成纤维细胞活化，进而增殖分化成肌成纤维细胞和脂肪细胞，导致组织重塑[3]。
替妥尤单抗是针对IGF-1R的单克隆抗体，其作用机制主如若[3，4]：1、通过特异性连结IGF-1R，阻断IGF-1与IGF-1R的连结，从而阻止IGF-1介导的信号传导，阻止成纤维细胞的增殖，以及向脂肪细胞和肌成纤维细胞的分化；2、同期阻止CD4+ T细胞召募至眼眶，减少炎性细胞因子的分泌和减少透明质酸和其他糖胺聚糖的合成，缩短炎症和免疫响应，缩短眼眶组织的增生和肌肉的纤维化，从而改善甲状腺眼病患者突眼、眼球引导防碍、复视和眼部充血水肿等症状和体征。替妥尤单抗照旧在2020年1月获取好意思国FDA批准上市，成为民众首个亦然刻下惟逐个款调养甲状腺眼病的靶向生物药。
现在，中重度行径期甲状腺眼病一线调养决策是糖皮质激素静脉冲击调养，激素冲击调养对改善眼眶炎症阐扬存较好的作用，然则存在突眼改善不睬思以及激素干系全身反作用等问题。作念为临床大夫，面临甲状腺眼病，咱们手中阑珊强有劲的内科调养“火器”，临了患者不得不去作念手术。信达生物自主研发的替妥尤单抗打针液上市后，为甲状腺眼病患者提供了一种全新的调养罗致，和传统的糖皮质激素冲击调养比拟，替妥尤单抗的上风是让患者即摈斥眼部炎症，又让眼球回落，改善突眼和斜睨，某种进度上说不错取代眼科大夫的手术刀。
国内在替妥尤单抗方面的研发速率特等令东说念主颤抖。相较于国外的替妥尤单抗，信达生物的替妥尤单抗打针液作念了很好的剂型改进，咱们团队参与了信达生物替妥尤单抗在国内的II和III期磋磨，恶果令东说念主欢快。III期磋磨（RESTORE-1磋磨）共纳入82例患者，按照2:1随即分派到替妥尤单抗组和安危剂组。调养时期为24周。
最初，咱们看主要磋磨格外，第24周时磋磨眼的眼球隆起应付率（即磋磨眼的眼球隆起较基线减少≥2mm，且不伴有对侧眼眼球隆起增多≥2mm的受试者百分比）。恶果炫耀替妥尤单抗组眼球隆起应付率85.8%显贵高于安危剂组3.8%，这种各异具有统计学真义，特等显然；具体来看眼球隆起度的变化，替妥尤单抗组眼球隆起度较基线回落2.85mm，而安危剂组磋磨眼的眼球回落0.02mm（P<0.0001），不错说没变化。很显然，替妥尤单抗组显然改善了患者突眼度。
第二，咱们看复视的变化。统一II、III期磋磨复视数据，调养24周时，替妥尤单抗组较安危剂组复视显贵改善。
第三，咱们再来看甲状腺眼病临床行径评分（CAS）的变化，第24周时，替妥尤单抗组磋磨眼的CAS值达到0或1分的受试者百分比为83.5%，而安危剂组为16.6%（P<0.0001），替妥尤单抗组均显贵高于安危剂组。
临了，咱们详尽分析眼球总应付率。眼球总应付包括了眼球隆起回落2mm同期CAS下落大于便是2分。第24周时，替妥尤单抗组磋磨眼的眼球总应付率为80.2%，而安危剂组唯独3.6%；这种各异特等显贵（P<0.001）。
详尽以上磋磨恶果替妥尤单抗好像显贵改善甲状腺眼病患者的眼球隆起度，疾病行径进度和生涯质地，且磋磨调养期间，举座安全性雅致。
信达生物的替妥尤单抗打针液新药上市肯求本年5月已被国度药品监督惩处局药品审评中心（CDE）受理，并纳入优先审评，是中国首个禀报上市的IGF-1R单克隆抗体，预测2025年3月获批上市。四肢具有改造作用机制的生物药，有望填补国内甲状腺眼病调养界限60年来无新药可用的空缺，称心国内甲状腺眼病调养的临床需求，为中国甲状腺眼病患者带来有用，安全，可及的调养时候，可能改变翌日甲状腺眼病的调养政策和临床奉行。
我也看到2022年ATA和ETA聚拢发布了甲状腺眼病惩处的大家共鸣，将替妥尤单抗保举为伴有显贵突眼和复视的中重度甲状腺眼病患者的首选调养[5]，这也充分细则了替妥尤单抗在改善突眼和复视方面的显贵疗效。
国内的临床磋磨恶果特等令东说念主欢然，四肢临床大夫我特等期待替妥尤单抗在国内尽快上市，服务于临床，比拟国外的药物能有更好的价钱上风，造福更广泛的甲状腺眼病患者。
大家简介
单忠艳
内分泌与代谢病科主任医师
主任医师、浮现、博士/硕士磋磨生导师
中国医科大学附属第一病院内分泌代谢病科主任
国度卫生健康委共建甲状腺疾病诊治重心推行室主任
中华医学会内分泌学分会副主任委员、甲状腺学组组长
中国内分泌代谢病医师协会副会长
辽宁省医学会内分泌学分会前任主任委员
主要磋磨标的为甲状腺疾病、代谢详尽征。主握课题20余项包括国度科技相沿磋磨课题、国度当然科学基金聚拢基金重心名堂和面上名堂等
参考文件：
[1].Rashad, R.; Pinto, R.; Li, E.; Sohrab, M.; Distefano, A.G. Thyroid Eye Disease. Life 2022, 12, 2084.
[2].Bartalena L, Gallo D, Tanda ML, Kahaly GJ. Thyroid Eye Disease: Epidemiology, Natural History, and Risk Factors. Ophthalmic Plast Reconstr Surg. 2023 Dec 1;39(6S):S2-S8.
[3].Lanzolla G, Marinò M, Menconi F. Graves disease: latest understanding of pathogenesis and treatment options. Nat Rev Endocrinol. 2024 Nov;20(11):647-660. doi: 10.1038/s41574-024-01016-5. Epub 2024 Jul 22. PMID: 39039206.
[4].Ugradar S, Malkhasyan E, Douglas RS. Teprotumumab for the treatment of Thyroid eye disease. Endocr Rev. 2024 Jun 5:bnae018. doi: 10.1210/endrev/bnae018. Epub ahead of print. PMID: 38838219.
[5].Burch HB, Perros P, Bednarczuk T, Cooper DS, Dolman PJ, Leung AM, Mombaerts I, Salvi M, Stan MN. Management of thyroid eye disease: a Consensus Statement by the American Thyroid Association and the European Thyroid Association. Eur Thyroid J. 2022 Dec 8;11(6):e220189. doi: 10.1530/ETJ-22-0189. PMID: 36479875; PMCID: PMC9727317.
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